پن استروفان (25/20)®

پن استروفان (25/20)®

پن استروفان (25/20)®
پني سيلين جي پروكائين + دي هيدرو استرپتو مايسين (25+20)

•  انتخابي مناسب در درمان انواع بيماريهاي عفوني 
• دارويي تركيبي از خانواده پني سيلين ها و آمينوگليكوزيد ها با اثر سينرژيستيك
• با اثري سريع و موثر بر طیف گسترده اي از انواع ميكروارگانيسم ها 
• سهولت مصرف در دامداری ها و مزارع پرورشی

این دارو دریک نگاه :
ترکیب :

هر ميلي ليتر از محصول حاوي  :

پني سيلين جي پروكائين         000/200 واحد بين المللي 
دي هيدرواسترپتومايسين سولفات    250 ميلي گرم                    

   فارماکولوژی :

پني سيلين ها از آنتي بيوتيكهاي بتالاكتام مي باشند كه با دخالت در فعاليت آنزيم ترانس پپتيداز، استحكام ديوارة سلولي باكتريهاي حساس به پني سيلين را از بين برده و اثر باكتريوسیدي خود را بدين شكل ظاهر مي سازند. دی هیدرواسترپتومایسین از خانواده آمینوگلیکوزیدها با اثر بر روی تحت واحد S30 ریبوزوم باکتری از سنتز پروتئین باکتری جلوگیری نموده و این آنتی بیوتیک نیز اثرباکتریوسیدی خود را بدین شکل ظاهر می سازد. از آنجائيكه مهار تشكيل پپتيدوگليكان در ديواره سلولي باكتري منجر به نفوذ بهتر دي هيدرواسترپتومايسين مي گردد لذا تركيب پني سيلين با آمينوگليكوزيدها مانند دي هيدرواسترپتومايسين باعث اثر سينرژيستيك گشته و اثر باكتريوسيدي آن را افـزايش مي دهد. اندازه كوچك مولكول پني سيلين نيز باعث نفوذ بهتر دي هيدرواسترپتومايسين به عمق ديواره سلولي و افزايش  پتانسي آن مي شود. طيف وسيعي از باكتريها از جمله باكتريهاي گرم مثبت، گرم منفي و انواع اسپيروكتها به اين آنتي بيوتيك حساس اند. حداكثر فعاليت آنتي باكتريال پني سيلين در طول زمان تكثير باكتريها مي باشد. اين دارو پس از تزريق عضلاني جذب و بطور گسترده اي در سرتاسر بافتهاي بدن و مايعات بدن منتشر مي گردد. قسمت اعظم دارو بدون تغيير شكل از طريق ادرار دفع مي گردد .

موارد مصرف :

اين محصول جهت درمان عفونتهاي باكتريايي ناشي از ميكروارگانيسمهاي حساس به پني سيلين و يا دي هيدرواسترپتومايسين در گاو، گوسفند و اسب استفاده مي شود. از جمله عفونتهاي باكتريايي تنفسي مانند پنوموني، رينيت آتروفيك، ليستريوزيس، مننژيت، سپتي سمي و انتريت ناشي از :
Arcanobacterium pyogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae, klebsiella pneumoniae, Listeria spp., Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Staphylococcus spp., Streptococcus spp. and Salmonella spp.
و تركيب اين دو آنتي بيوتيك جهت درمان عفونتهاي توأم ناشي از باكتريهاي گرم مثبت و منفي بكار مي رود.

ميزان و نحوة مصرف :

دز توصيه شده براي گاو، گوسفند و اسب روزانه 8 ميلي گرم پني سيلين جي پروكائين و 10 ميلي گرم دي هيدرواسترپتومايسين سولفات به ازاي هر كيلوگرم وزن بدن و يا 1 ميلي ليتر از اين محصول به ازاي هر 25 كيلوگرم وزن بدن به مدت 3 روز متوالی مي باشد. حداكثر مقدار تزريق توصیه شده در هر عضله 15 ميلي ليتـر براي اسب و 6 ميلي ليتر بـراي گاو و 3 ميلي ليتـر بـراي گوسفند مي باشد.

 نحوة تزريق :

1.  ويال تا دماي اتاق گرم گردد و قبل از تزريق تكان داده شود تا به شكل سوسپانسيون يكنواخت درآيد.
2. رابراستاپر با يك دستمال آغشته به الكل 70 درجه تميز گردد.
3. مقداري از هواي داخل سرنگ به داخل ويال تزريق گردد تا  سوسپانسيون به راحتي وارد سرنگ شود.
4.  پس از پر شدن سرنگ ، از خالي بودن سوزن سرنگ اطمينان حاصل گردد بدين ترتيب كه پيستون سرنگ به عقب كشيده شود تا حباب هوا  در سرنگ  ظاهر گردد ، سپس سوزن را از سرنگ جدا نمائيد .
5.  سوزن را عميقاً داخل عضله  وارد نمائيد و پس از آن سرنگ را به سوزن وصل نموده و كمي پيستون سرنگ را به عقب بكشيد در صورت مشاهدة خون سرنگ را بيرون آورده و سوزن را جابجا نمائيد.
6.  به آرامي تزريق نمائيد و محل تزريق را ماساژ ندهيد.  

زمان پرهیز از مصرف :

 گوشت گوسفند: 31 روز             شير گوسفند : در گوسفندانی که شير آنها مصرف انسانی دارد استفاده نگردد.    

گوشت  گاو : 23 روز                شيرگاو : 60 ساعت، شیر دام در مدت درمان مورد مصرف انسان قرار نگیرد.  
احتياط:
دارو قبل از مصرف به خوبی تکان داده شود. در صورت وجود حساسيت بـه پني سيلين ها درمان با اين دارو توصيه نمي گردد و در صورت بروز عوارض شديد آلرژيك تزريق اپي نفرين يا آنتي هيستامين توصيه مي شود .پس از مصرف محتواي دارو تا 28 روز قابل مصرف مي باشد. در دام دچارکم آبی، نارسایی کلیوی و اختلال عملکرد کبد نباید مصرف شود.
شرایط نگهداری :

اين دارو در مكاني خشك و در دماي 2 تا8 درجه سانتي گراد بدور از نور و يخ زدگي نگهداري مي گردد.
بسته بندی:

ویال های مولتی دز 50 و 100 میلی لیتری همراه با فلیپ آف کپ.
شيمي پني سيلين جی پروکائین(پروکائین بنزیل پني سيلين):
پني سيلين ها اصولاً داروهاي اسيدي هستند كه در محيطهاي خنثي يا محلولهاي بازي تجزيه مي گردند. تجزية پني سيلين ها با باز شدن حلقة بتالاكتام و نتيجتاً غير فعال شدن پني سيلين اتفاق مي افتد .

 شكل 1 : ساختمان شیمیایی پنی سیلین جی

پنی سیلین جی اولين پني سيلين تولید شده پس از كشف مولكول پني سيلين مي باشد که از تخمير گونه هاي پني سيليوم بدست مي آيد. اگر به صورت خوراكي تجويز شود   دز آن تجزيه گشته و همچنین بسيار حساس به بتالاكتاماز مي باشد. تأثير آن بر باكتريهاي گرم مثبت بسيار قابل توجه است. همچنین تأثیر این دارو بر بیماری های عفونی از جمله مننژیت حائز اهمیت می باشد. در درمان مننژيت بصورت داخل وريدي تجويز مي گردد. در حالت طبيعی پني سيلين قابليت نفوذ به مايع مغزي نخاعي (CSF) را ندارد، ولي زماني كه التهاب مننژ وجود داشته باشد، قابليت نفوذ از سد خوني مغزي را خواهد داشت. اين پني سيلين بسيار ايمن با حداقل سميت و قابل تجويز در دوران آبستنی و شيردهي است. پني سيلين جي آنتي بيوتيكي كوتاه اثر است ولي املاح آن با پروكائين و بنزاتين به ترتیب اثرات طولاني تري دارند زيرا كه قابليت توزيع و ذخيره در بافتهاي بدن را داشته و به آهستگي خارج مي گردند.

 
شکل 2: ملح بنزاتین و پروکائین پنی سیلین جی
شيمي دي هيدرواسترپتومايسين:
اين آنتي بيوتيك از خانواده آمينوگليكوزيدهاست كه اصولاً در تركيب با پني سيلين جي پروكائين در درمان بيماريهاي ناشي از ميكروارگانيسمهاي حساس به پني سيلين ها يا آمينوگليكوزيدها ویا هردو بكار مي رود. دي هيدرواسترپتومايسين و استرپتومایسين هر دو از خانواده آمينوگليكوزيدها مي باشند و در تركيب با پني سيلين اصولاً فرم دي هيدرواستروپتومايسين سولفات آن بكار مي رود. اين دو آنتي بيوتيك در تركيب با هم، با ايجاد اثرسينرژيستیكي اثر آنتي باكتريال خود را اعمال مي نمايد و پني سيلين ها باعث نفوذ پذيري بهتر اين آمينوگليكوزيد به داخل ميكرو ارگانيسم مي گردند.
فرمول مولكولي :
        

شكل ساختماني :

      3          
         وزن مولكولي :   1461.44              دالتون    

فارماکولوژی پن استروفان (25/20):
1-مكانيسم اثر پني سيلين ها :
باكتريها پپتيدوگليكان ديواره سلولي خود را دائماً تجديد ساخت مي كنند، همزمان يك قسمت از ديوارة سلولي شكسته و ساخته مي شود و به اين صورت سلول باكتري در حال تقسيم و تكثير می باشد. آنتي بيوتيكهاي بتالاكتام باعث مهار تشكيل پپتيدوگليكان در ديوارة سلولي باكتري مي گردند و اين مسئله با اتصال چهار عضو حلقة بتالاكتام پني سيلين به آنزيم DD– ترانس پپتيداز عملي مي گردد. و نتيجتاً اين آنزيم نمي تواند تشكيل پپتيدوگليكان را كاتاليز نموده و عدم تعادل بين تشكيل ديوارة سلولي و شكسته شدن آن صورت گرفته و منجر به مرگ سلولي مي گردد. تضعيف ديوارة سلولي باكتري از يك طرف و ادامة فشار اسمزي از سوي ديگر منجر به مرگ سلول باكتري مي گردد(Cytolysis). علاوه بر آن ساخت پيش سازهاي پپتيدوگليكان موجب فعال شدن هيدروليز ديوارة سلولي و اتوليز آن شده كه بيشتر منجر به هضم پپتيدوگليكان ديوارة سلولي مي گردد. اندازة كوچك پني سيلين ها موجب افزايش نفوذ آن به عمق ديوارة سلـولي باكتري مي گردد. چيزي كه ما در وانكومايسين و تيكوپلانين مشاهده نمي كنيم زيرا كه بزرگتر از پني سيلين ها ميباشند .

شكل 3 :نحوه اثر پنی سیلین در حضور دیواره سلولی باکتری

2-مكانيسم اثر دی هیدرواسترپتومایسین:
دی هیدرواسترپتومایسین آنتي بيوتيكي از خانواده آمينوگليكوزيد ها مي باشد. همه ي  آمينوگليكوزيدها با اتصال بـه ريبوزوم مـــانع سنتز پروتئين در بـاكتري مي شوند، در نتيجه اثرباكتريوسايدي دارند. نفوذ اين داروها به درون پوشش سلول هاي باكتريايي وابسته به اكسيژن مي باشد و به همين دليل برروي بي هوازيهاي مطلق اثر كمي دارند. اين آنتي بيوتيك با انتقال فعال وابسته به اكسيژن بــه داخل سلول انتقال مي يابد و از يك طرف بصورت غيرقابل برگشت با جزء S30 ريبوزوم اتصال يافته و تشكيل تركيبات، tRNA , Formylmethionine, mRNA را مهار كرده و باعث عدم ترجمه درست tRNA و نتيجتاً عدم تشكيل پروتئين مناسب مي گردد. بدین صورت پروتئين سازي DNA ي اوليه را در ميكروارگانيسم مختل نموده و اثر باكتريوسيد خودرا به اين شكل آشكار مي سازد. مهار كننده هاي سنتز دیواره ی سلولي مانند پني سيلين ها نفوذ آمينوگليكوزيدها را افزايش مي دهند. در اثر تركيب اين آنتي بيوتيك، پنی سیلین نفوذ پذيري دی هیدرواسترپتومایسین را تسهيل مي كند، بنابراین این آنتی بیوتیک با آنتی بیوتیک های بتالاکتام اثر سینرژیسم دارد. دي هيدرواسترپتومايسين مؤثر بر ميكروارگانيسم هاي هوازي گرم مثبت و گرم منفي و بعضي از مايكوباكتريها، مايكوپلاسما و اسپيروكت هاي حساس به جنتامايسين مي باشد. همچنين عليه اشريشياكلي، استافيلوكوكوس اورئوس، باسيل پيوسيانوس، انتروباكتر ائروژنز، گونه هاي كلبسيلا، نيسريا، سالمونلا، پاستورلا مولتوسيدا وسراتيا مارسسنس مؤثر است.
فارماکوکینتیک پني سيلين جي پروكائين + دي هيدرواسترپتومايسين  (25 + 20 ):
فارماكوكينتيك پني سيلين  جی پروکائین:
اصولاً پني سيلين ها داراي نيمة عمر كوتاهي مي باشند ( 5/0 تا 2) ساعت و بايد 3 تا 4 بار در روز تجويز گردند كه بر اساس نوع پني سيلين اين مقدار دقيقاً قيد مي گردد. نفوذ پني سيلين ها به مايع مغزي نخاعي (CSF) در زماني كه التهاب پردة مغزي اتفاق نيفتاده باشد اندك است. پني سيلين با نفوذ پذيري بالا به CSF، آمپي سيلين (35 درصد ميزان سرم )، تيكارسيلين (5/9 درصد ) و پيپراسيلين (23درصد ) ولي پني سيلين هاي مقاوم به پني سيليناز (متي سيلين و نافسيلين ) نفوذ پذيري بسيار اندكي بهCSF  دارد. كمترين عوارض ناشي از حساسيت و يا عوارض گوارشي يا خوني در پني سيلين جي مشاهده مي گردد. كه مورد استفادة اصلي آن به شكل تزريقي است.

 
               جدول شماره 1: خواص فارماکوکینتیک پنی سیلین

فارماکوکینتیک دي هيدرواسترپتومايسين: 
از آنجائيكه دي هيدرواسترپتومايسين از احياء استرپتومايسين بدست مي آيد، خواص فارماكوكينتيك آن از قبيل توكسيكولوژي، طيف اثر آنتي باكتريال آن و فعاليت بيولوژيكي هر دو کاملاً مشابه مي باشد.
1-جذب:
دي هيدرواسترپتومايسين از دستگاه گوارش سالم جذب ضعیفی دارد ( به طور معمول كمتر از 10%). اگر چه نفوذ پذيري آن در دامهاي تازه به دنيا آمده و در حضور انتريت و تغييرات پاتولوژيكي افزايش و مقادير قابل توجهي از آن جذب می گردد.  نارسائي كليه و غلظت هاي سمي دارو منجر به انباشتگي دي هيدرواسترپتومايسين مي گردد. دي هيدرواسترپتومايسين مي تواند از روشهاي تزريق آهسته وريدي يا تزريق زير جلدي و يا عضلاني تجويز شود. جذب از محلهاي تزريق عضلاني سريع و بصورت كامل انجام مي گيرد،availability  بيشتر از 90 درصد است بجز در حيواناتي كه فشار خونشان بشدت كاهش يافته باشد. معمولا" بين 30 تا90 دقيقه بعد از تزريق عضلاني به حداکثر غلظت در خون مي رسد. جذب از طریق تزريق زير جلدي طولاني تر مي باشد. در موارد  تزريق داخل صفاقي، جذب سريع و قابل توجه دارد كه منتج به اثرات جانبي جدي می گردد. تجویز دز های مصرفی دارو با فواصل کوتاه مدت، منع مصرف دارد و جهت ملاحظات ايمني، تجویز يكبار در روز توصيه شده است با غلظت های سرمی دي هيدرواسترپتومايسين بعد از تکرار تجویز داخل رحمی و رسیدن به سطوح باکتریوسیدال در برخی موارد بروز اندومتریت مشاهده گردیده است.
2-توزيع:
دي هيدرواسترپتومايسين در pH فيزيولوژيک قطبي است، که محدوديت توزيع به مايعات خارجي سلولي و كمترين ميزان نفوذ به اكثر بافتهای بدن را دارد. استثناء هاي آن كورتكس كليه ها و آندولنف گوش داخلي است که محل انباشتگی دي هيدرواسترپتومايسين می باشد. مايع خارجي سلولي حدود 25% وزن بدن است اما ممكن است اين حجم بطور قابل توجهي تغيير كند كه تغييرات آن غير مستقيم به تغییر غلظت دي هيدرواسترپتومايسين منجر مي گردد. بطور مثال با كم آبي بدن و در بیماریهای عفونی ناشی از گرم منفي فضاي مايع خارج سلولي كاهش مي يابد، که در نتیجه باعث افزايش غلظت این آنتی بیوتیک مي گردد و در حالی که حجم توزيع دي هيدرواسترپتومايسين متعاقب نارسائي احتقاني قلبي يا آسيت افزايش مي يابد و همین منجر به کاهش غلظت آن مي گردد. اصولاً در دام هاي تازه به دنيا آمده كه فضاي مايع خارج سلولي بیشتری نسبت به وزن بدنشان دارند، کاهش غلظت آنتی بیوتیک را خواهیم داشت. ذاتاً دي هيدرواسترپتومايسين تمایل کمی به باند شدن با پروتئينهاي پلاسما دارد (به طور معمول كمتر از 20 درصد). دي هيدرواسترپتومايسين در مایعات سينوويال، پلورال و حتي مايعات صفاقي و به خصوص در موارد التهابی به راحتی به غلظت هاي درماني مي رسد. اگرچه نفوذپذیری آن برای رسیدن به غلظت درمانی موثر درCSF ، مايعات چشمي، شير، مايعات روده اي و يا ترشحات پروستات قابل توجه نمی باشد.
3-دفع:
دي هيدرواسترپتومايسين بدون تغيير بوسيله فيلتراسيون گلومرولي از ادرار دفع مي شود. حدود 80 تا 90 درصد داروي تجويز شده از روش تزريق عضلاني بعد از 24 ساعت قابل اندازه گیری در ادرار می باشد. مقادير آزاد دي هيدرواسترپتومايسين فيلتر شده در لوله هاي پروكسيمال و سلولهای قوس هنله جذب مي شوند و بعد از باند شدن به پروتئين به داخل سلول منتقل مي شوند و متعاقباً در ليزوزوم ها و دوباره در مايع سيتوپلاسم سلولي توزيع مي شوند. تجمع بيش از حد (بويژه در كورتكس كليه) منجر به نكروز سلول هاي كليه مي گردد. ميزان فیلتراسيون گلومرولي بين گونه ها متفاوت است و معمولاً در حيوانات تازه به دنيا آمده كمتر است كه علت حساسيت بيشتر به آمینوگلیکوزیدها در كره اسب و توله سگ هاي تازه به دنيا آمده را توضيح مي دهد. تفاوت های حذف دارو توسط فیلتراسیون گلومرولی تحت تاثیر عملکرد قلبی عروقی وکلیه ها، سن، حجم توزیع، تب و چند عامل دیگر تغییر می کند. نیمه عمر دارو نیز متناسب و به طور مستقیم با حجم فضای بین سلولی تغییر میکند. این آنتی بیوتیک ها نیمه عمر نسبتا کوتاهی در پلاسما دارند، بطور مثال در گوشتخواران تقریبا 1 ساعت و در گیاهخواران بین 2 تا 3 ساعت می باشد.
Table 2.  Pharmacokinetics parameters for dihydrostreptomycin after intramuscular administration to various species
(Values represent ± standard deviation or range)
Species     Dose (i.m.)     Cmax (plasma)      Tmax hours      AUC mcg/      Cmax urine           t´ hours          Vd          Reference                          (mg/kg b.w)        (µg/ml)     (µg/ml)
    Cats          10               25.1 ± 8.6           1.2 ± 0.4       61.4 ± 15.1          -            1.4 ± 0.1        -          Rudd & Silley, 1987d
    Dogs         10             41.2 ± 8.07         0.8 ± 0.26      74.1 ± 8.50         -            1.0 ± 0.17      -            Rudd & Silley, 1987c
    Sheep        10             44.8 ± 14.3          0.8 ± 0.3       151.5 ± 35.9        -               2.3 ± 0.3     -           Rudd & Silley, 1987b
    Cattle         10            44.3 ± 15.2          1.1 ± 0.4       207.2 ± 33.8        -              4.9 ± 0.5       -           Rudd & Silley, 1987a
               Cattle         11           44.7 (8.5-100)         1 - 2                  -                    -                 -               -          Hammond, 195   
           Cattle        16.5         65.0 (40.0-122)        1 - 2                  -                    -                 -               -           Hammond, 1953
            Cattle         25              78                        3 - 4                    -                 1875              -           23%         Stalheim , 1970
          Pigs           25              87                         1 - 2                    -                  7120              -          21%          Stalheim , 1970
جدول شماره2: پارامترهای فارماکوکینتیک دی هیدرواسترپتومایسین پس از تجویز عضلانی به گونه های مختلف (همراه با نمایش مقادیر و انحراف معیار)
تعدادي از انواع پني سيلين ها عبارتند از :

پني سيلين جي پروكائين                                آموكسي سيلين
پني سيلين جي بنزاتين                                  آمپي سيلين
پني سيلين جي پتاسيم                                   اوكساسيلين
پنی سیلین جی سدیم                                   کلوکساسین

شکل 4: ساختمان مولکولی انواع پنی سیلین ها

طيف اثر و موارد مصرف :
بطور کلی پنی سیلین ها، داروهايي هستند كه از زمان كشف آنها تا كنون اهميت خود را در درمان بيماريهاي عفوني حفظ نموده و در زمرة آنتي بيوتيكهاي وسيع الطيف قرار مي گيرند. پني سيلين ها، آنتي بيوتيكهاي بتالاكتام مي باشند كه در درمان بيماريهاي ناشي از ميكروارگانيسمهاي حساس به پني سيلين ها بخصوص باكتريهاي گرم مثبت حائز اهميت هستند (جدول 4).

 
جدول 4 : دسته بندی اثر پنی سیلین ها برمیکروارگانیسم ها حساس

1-پني سيلين ها با طيف اثر باريك و حساس به بتالاكتاماز:
اين گروه از پني سيلين ها مؤثر بر باكتريهاي گرم مثبت و تعداد اندكي از باكتريهاي گرم منفي بي هوازي حساس به پني سيليناز  (هيدروليز توسط بتالاكتاماز) مي باشند. پني سيلين جي يا Benzyl penicillin در این گروه قرار می گیرند.

2-پني سيلين ها با طيف اثر باريك و مقاوم به بتالاكتاماز:
اين گروه از پني سيلين ها حتي بر باكتريهاي گرم مثبت مقاوم بخصوص استافيلوكوكوس اورئوس مؤثر مي باشند. در اين گروه در هستة پني سيلين (6- aminopenicillanic acid) جايگزيني هايي صورت مي گيرد. این گروه بر باكتريهاي گرم منفي مؤثر نمي باشند و مواردي از اين خانواده كه به اسيد مقاوم مي باشند بصورت خوراكي  و موضعی(برای مثال داخل پستانی) نيز قابل مصرف نمي باشند. مثل: اكسي سيلين، كلوكساسيلين، ديكلوكساسيلين و فلوكلوكساسيلين و متي سيلين و نافسيلين از موارد تزريقي اين خانواده مي باشد .

3-پني سيلين ها با طيف اثر وسيع و حساس به بتالاكتاماز:
پني سيلين هاي اين گروه نيمه سینتتيك بوده و مؤثر بر بسياري از باكتريهاي گرم مثبت و منفي مي باشند ولي به بتالاكتاماز حساس بوده و غير فعال مي گردند. تعداد زيادي از پني سيلين هاي اين گروه به اسيد مقاوم بوده و قابليت تجويز خوراكي و تزريقي را دارند. از موارديكه در دامپزشكي تجويز مي گردند میتوان به آمينوپني سيلين ها از جمله آمپي سيلين و آموكسي سيلين اشاره کرد. تعدادي از پيش سازهاي آمپي سيلين كه بطور كامل از دستگاه گوارش جذب مي گردند به اين گروه تعلق دارند مانند: هتاسيلين، پيوامپي سيلين، تالامپي سيلين. 
4-پني سيلين هاي وسيع الطيف و حساس به بتالاكتاماز با افزايش طيف اثر:
تعدادي از پني سيلين هاي وسيع الطيف نيمه سینتتيك هستند. اين گروه قابليت مهار آنزيم بتالاكتاماز توليد شده توسط باكتريهاي مقاوم به پني سيلين را دارا مي باشند و هر گاه بصورت تركيبي با پني سيلين هاي وسيع الطيف استفاده شود اثرات سينرژيك قابل توجهي را بروز خواهند داد زيرا كه باعث محافظت پني سيلين در مقابل هيدروليز آنزيمي مي گردند و مؤثر بر طيف وسيعي از باكتريهاي مقاوم به پني سيلين مي باشد مثال های ترکیبی این گروه شامل تركيب آموكسي سيلين و كلاوولونات و نيز تركيب آمپي سيلين و سولباكتام و نيز تركيب پيپراسيلين و تازوباكتام می باشند. 
بنابراين نکته ای كه با ذكر نام پني سيلين ها همواره در خاطر می ماند، درمان قطعي بيماريهاي عفوني است و با گذشت سالها از كشف اين مولكول و وجود صدها آنتي بيوتيك مؤثر ديگر در عرصة دامپزشكي باز برجستگي اثر اين آنتي بيوتيك در بين ساير آنتي بيوتيكها جلب نظر مي نمايد در کل  پني سيلين ها خود گروه عظيمي از آنتي بيوتيك ها هستند که با خاصیت اثر متفاوت و بسته به ساختمان شیمیایی موجود می توانند تأثیرات درمانی متفاوتی را در بیماری های مختلف دام بیمار ایجاد نمایند.
پايداري پنی سیلین ها :
پني سيلين جي در محيط اسيدي پايدار است. (نيمة عمر: 5 دقيقه در 2=pH  و دماي C˚37 ) ولي در مقايسه با پني سيلين V 
(نيمة عمر، 5 ساعت در 1= pH) پايداري كمتري دارد. بنابراين در تجويز خوراكي مورد مناسب پني سيلينV می باشد. پني سيلين ها با وجود توانايي بالاي خاصيت آنتي باكتريال خود، بسيار ناپايدار مي باشند و به حرارت، نور، افزايش pH، فلزات سنگين و عوامل اكسيداسيون و احياء بسيار حساس مي باشند و در آب تخريب مي گردند. بنابراين اكثراً به صورت پودر فرموله شده و در هنگام تجويز با آب مقطر استریل رقيق مي گردند. پني سيلين ها عموماً غير از ملح هاي پتاسيم و سديم آن در آب، روغن و اسيدهاي آلي نا محلول هستند. بنابراين تجويز آنها بصورت سوسپانسيون در آب يا روغن است. دی هیدرواسترپتومایسین در محیط قلیایی فعالیت بهتری از خود نشان می دهند و از این جهت در درمان عفونتهای ادراری بیشتر مورد استفاده قرار می گیرند.
مكانيسم مقاومت باکتری در مقابل پنی سیلین ها:

• غير فعال شدن توسط آنزيم (بتالاكتاماز)
• باكتريهاي گرم مثبت بتالاكتاماز را بيرون از ديوارة سلولي ترشح مي كنند.
• باكتريهاي گرم منفي بتالاكتاماز را در فضاي پري پلاسميك ترشح مي كنند.

-بيش از 30 نوع بتالاكتاماز مختلف شناخته شده است كه تعدادي از آنها شامل: 
TEM 1 شناخته شده ترين و داراي طيف اثر وسيع (حتی بر روی سفالوسپورين ها) می باشند.
TEM 1 در انتروباكترياسه، سودوموناس ائروژينوزا، هموفيلوس آنفلوانزا، نيسريا گونه ره آ دیده شده است.
SHV-1 & K1 در كلبسيلا.پني سيلين ها حاوي هستة بتالاكتام هستند كه وقتي به آنزيم بتالاكتاماز متصل مي گردند (پني سيليناز)، پني سيلوئيك اسيد ايجاد مي شود كه غير فعال بوده اما همچنان مشتق پني سيلين بعنوان يك آنتي ژن در ايجاد آلرژي مؤثر خواهد بود.

 
جدول 5: مقاومت میکروارگانیسم در برابر پنی سیلین ها

چه داروهايي مي توانند همزمان با پني سيلين تجويز شوند ؟
تعدادي از داروها مجاز به استفادة همزمان با پني سيلين مي باشند و بعضي نيز باعث تقويت اثر پني سيلين گشته يا پني سيلين باعث تأثير بهتر آنها مي گردد (اثر سينرژيستيك).
داروهايي كه استفادة همزمان آنها با پني سيلين مجاز است:

• دي هيدرواسترپتومايسين : استفادة همزمان آن با پني سيلين ها به درمان بيماري کمک خواهد بود.
• پروبنسيد: استفادة همزمان آن با پني سيلين باعث افزايش مقدار پني سيلين در گردش خون شده و تأثير بيشتری بر درمان بيماري دارد.

در مصرف پني سيلين ها موارد زير بايد در نظر گرفته شود:
-آلرژي به پني سيلين ها:
در صورت وجود آلرژي به پني سيلين ها، تجويز هيچ نوعي از پني سيلين و آنتي بيوتيكهاي بتالاكتام توصيه نمي گردد. در صورت بروز علائم آلرژيك در مصرف اول يا دوم، تزريق اپي نفرين يا آنتي هيستامين مناسب مي باشد.
-وجود سابقة آلرژي :
بيماراني كه دچار بیماریهای آلرژیک مي باشند مانند اگزما يا آسم، مستعد بروز شوك آنافيلاكتيك پس از مصرف پني سيلين ها هستند. بنابراين اطلاع از وجود آلرژي در هنگام تجويز پني سيلين ها بسيار مفيد خواهد بود و منجر به آماده بودن هر گونه درماني در هنگام بروز آلرژي شديد خواهد شد.
-دوران آبستنی و شيردهي:
فقط فنوكسي متيل پني سيلين (پني سيلين V) در دوران آبستنی، ايمن نمي باشد و ساير پني سيلين ها مجاز به استفاده در دوران آبستنی هستند. و تنها پني سيلين V است كه از شير مادر عبور مي كند و بر نوزاد تأثير خواهد گذاشت و ساير پني سيلين ها مي توانند در دوران شيردهي و آبستنی تجويز شوند.
-نارسايي كبد يا مشكلات كليوي:
پني سيلين ها بايد در اين موارد با احتياط تجويز شوند. موردي كه بايد در تجويز پني سيلين ها همواره در نظر گرفته شود اين است كه در صورتيكه دورة مصرف پني سيلين ها كامل مي گردد. عفونت بطور كامل درمان شده و باز نخواهد گشت ولي در صورتيكه دورة درمان آن كامل طي نشود امكان بازگشت بيماري وجود دارد و همين مسئله منجر به ايجاد مقاومت به درمان خواهد شد كه در آن صورت دارو درماني را با مشكل مواجه خواهد نمود. حتي در صورت مشاهدة علائم بهبودي توصية اكيد وجود دارد كه دورة درمان بطور كامل طي گردد.
انواع پني سيلين هاي مورد مصرف دامپزشكي درکشور شامل: 

پودرهاي تزريقي :

1. پني سيلين جي پروكائين MIU 1
2. پني سيلين جي پروكائين MIU 3
3. پني سيلين جي پروكائين MIU 5
4. پني سيلين جي بنزاتين 1 MIU
5. پني سيلين جي بنزاتين + پني سيلين جي پتاسيم + پني سيلين جي پروكائين (1+1+2)
6. پنی سیلین جی سدیم 5MIU
7.  به صورت تركيبي با آمينوگليكوزيدها :
8. پني سيلين جي پروكائين + دي هيدرواسترپتومايسين (1+1)
9. پني سيلين جي پروكائين + دي هيدرواسترپتومايسين (3+3)
10. پني سيلين جي پروكائين + كانامايسين سولفات (2+2)

سوسپانسيونهاي تزريقي:
1-پني سيلين جي پروكائين IU 300/000
سوسپانسیون تزریقی بصورت ترکیبی با آمينوگليكوزيدها :
2-پني سيلين جي پروكائين IU 200/000 + دي هيدرواسترپتومايسين سولفات mg 200
3-پني سيلين جي پروكائين IU 200/000 + دي هيدرواسترپتومايسين سولفات mg 250
** سوسپانسیون روغنی داخل پستانی پنی سیلین جی پروکائین + دی هیدرواسترپتومایسین توسط شرکت داروسازیZoetis  بلژیک با نام Quartermaster تولید می شود که در موارد اورام پستان مصرف می گردد.
سوسپانسیون تزریقی بصورت تركيبي با آمينوگليكوزيد ، ضد التهاب ، آنتي هيستامين و گاهاً بي حس كنندة موضعي جهت کاهش درد ناشي از تزريق:
4- پني سيلين جي پروكائين + دي هيدرواسترپتومايسين + دگزامتازون + كلرفنيرآمين مالئات
در واقع كشف پني سيلين ها مقدمه اي شد براي كشف ساير آنتي بيوتيكهايي چون استرپتومايسين از خانوادة آمينوگليكوزيدها .
مطالعات:
پني سيلين ها همواره در طول سالها در درمان بيماري هاي عفوني و تأثير بر ميكروارگانيسمها بخصوص گرم مثبت ها بهترين انتخاب بوده اند حتي طي مطالعاتي در مقايسه تأثير پني سيلين با ساير آنتي بيوتيك ها، تأثير بهتر و مؤثرتر پني سيلين ها نمایان شده است. بعنوان مثال طي مطالعه اي روي 108سواب از 94 بيمار دچار آبسه هاي دنداني، حساسيت آن در مقابل پني سيلين و مقايسة آن با آنتي بيوتيكهايي چون آموكسي سيلين، كلاولونيك اسيد، داكسي سايكلين، كليندامايسين، موكسي فلوكساسين بصورتin- vitro سنجيده شده است. در این مطالعه تأثير موفق پني سيلين در درمان پاتوژنهاي آبسه هاي دندان افراد مورد آزمايش گزارش گردید. البته بهترين نتيجه گيري در اين مطالعه تأثير موفق پني سيلين بر باكتريهاي هوازي و بي هوازي بوده است(Patrick et al. 2008).
دی هیدرواسترپتومایسین گاهی بصورت جداگانه نيز در درمان بيماريهايي چون لپتوسپيروز استفاده مي شود كه مطالعه اي نيز در اين خصوص صورت گرفته است و تأثير اين آمينوگليكوزيد برميكروارگانيسم Leptospira hardjo subtype hardjobovis  در گاوهاي آلوده شده بررسي شده است. در این تحقیق نمونه هاي خوني و ادرار گاوهاي شيري از نظر آلودگي به اين میکروارگانيسم توسط تست ELISA آناليز شده و آنتي بادي در سرم اين گاوها يافت شد. در نمونه هاي اوليه 6 گاو سروپازيتيو بودند و سه نمونه از آنها در ادرارشان نيز آلودگي يافت شد ولي پس از 1 هفته كه مرتباً نيز بصورت هفتگي تجویز آنتی بیوتیک انجام شد ديگر در هيچ نمونه اي آلودگي ميكروبي بروز نكرد (Gerritsen et al. 1994).
مطالعه ای برروی باقیمانده دارویی دی هیدرو استرپتومایسین:
در مطالعه ای باقیمانده دارویی دی هیدرواسترپتومایسین مورد بررسی قرار گرفت. در این مطالعه 5000 واحد به ازای هر کیلوگرم وزن بدن از دو داروی استرپتومایسین و دی هیدرواسترپتومایسین روزانه بمدت 3 روز به روش تزریق عضلانی به 6 گوساله، 6 گوسفند و 6 خوک تزریق شد. نمونه خون بصورت مکرر بعد از تزریق اول و سوم جمع آوری شد. با استفاده از روشهای میکروبیولوژیک فعالیت استرپتومایسین و دی هیدرواسترپتومایسین مورد ارزیابی قرار گرفتند. نتایج بدست آمده از غلظت پلاسمایی دارو در طول 24 ساعت بعد از آخرین تزریق دارو در شکل زیر نشان داده شده است. 

پارامترهای فارماکوکینتیکی این مطالعه بطور خلاصه در جدول زیر نشان داده شده است.
 
 
این مطالعه نشان میدهد که نیمه عمر فعال استرپتومایسین در ترکیب با دی هیدرواسترپتومایسین بیشتر از استرپتومایسین به تنهایی میباشد.
باقیمانده بافتی دی هیدرواسترپتومایسین:
مطالعات نشان داد که هیچگونه باقیمانده بافتی در کبد و کلیه گاو پس از 4 تا 7 روز بعد از تزریق وجود ندارد. همچنین در گوسفند پس از 4 تا 7 روز بعد از تزریق باقیمانده ای بجز در دو مورد در بافت محل تزریق موجود نبود. طبق مطالعات انجام شده توسط شرکت داروسازی Norbrook باقیمانده بافتی ترکیب دی هیدرواسترپتومایسین وپنی سیلین جی پروکائین در اکثر بافتها تا 7 روز بعد از تجویز (تزریق روزانه و بمدت 3 روز) دارو مشاهده می شود. اما 18 روز بعد از آخرین تزریق هیچ گونه باقیمانده بافتی در بافتهای خوراکی دیده نشد. در مطالعات Pitman_moore باقیمانده دی هیدرواسترپتومایسین در گاو، گوسفند و خوک تنها در کلیه، عضلات و نیز عضله محل تزریق اندازه گیری شد. میزان دارو در بافت  14 روز بعد از تزریق کمتر از 07/0 mg/kg و در کلیه و بافت محل تزریق در روز 28 کمتر از 1 mg/kg بود.

 
 دزهای مورد استفاده در دامهای مختلف در جدول شماره 2 نمایش داده شده است. دی هیدرواسترپتومایسین بطور یکنواخت بوسیله ماده رادیواکتیو تریتیوم نشاندار شد و بصورت عضلانی به مقدار  mg/kg B.W 25 به گاو و خوک تزریق شد. در این روش متابولیت ها و نحوه متابولیسم دارو مشخص نشد اما فعالیت بیولوژیکی دارو در خون و ادرار مشخص گردید. غلظت ماده رادیواکتیو و آنتی بیوتیک در پلاسمای هر دو گونه بصورت تصاعدی کاهش یافت. میزان 72درصد از دارو با سرعت بالایی از طریق ادرار در طول 12 ساعت دفع شد، با این حال میزان mg/l 1/3  از ادرار خوک بعد از 86 ساعت و میزان mg/l 7/1 از ادرار گاو بعد از 96 ساعت قابل اندازه گیری بود. اندازه گیری غلظت رادیواکتیو و فعالیت آنتی بیوتیک  به روش Bioassay انجام شد و LOD برای آنها بترتیب  µg/l8 و  µg/l4/0 بود. هیچگونه غلظتی از دارو در ترشحات بزاقی و اشکی مشاهده نشد. حجم ظاهری توزیع 21 درصد و 23 درصد بود که با میزان تخمین زده شده برای مایع خارج سلولی برابر است. این نتایج نشان داد که دی هیدرواسترپتومایسین بطور متوازن نه در ترشحات بزاقی و نه در ترشحات اشکی تجمع نمی یابد.
بحث و نتیجه گیری:
پني سيلين ها همواره مورد توجه و تحقيق بوده و مي باشند و فرمهاي جديدي از آن در آيندة نزديك معرفي خواهد شد. به نحوي كه هميشه كارخانجات داروسازي مطرح دنيا بخش عمده اي از تحقيقات خود را به اين آنتي بيوتيك اختصاص داده اند . لذا بر اساس این مطالعات و تحقیقات انجام شده و اشکال وسيع پني سيلين ها بصورت پودر، سوسپانسيون و محلول در آب، اين شركت داروسازي را بر آن داشت تا چند خط تولید ویژه صرفاً جهت عرضه این آنتي بيوتيك ها تأسيس نماید و شاهد نوآوري هايي در توليد داروهاي سوسپانسيون تزريقي براي اولين بار در کشور و در شرکت عرفان دارو می باشیم. شرکت تحقیقاتی و داروسازی عرفان دارو با ایجاد و اختصاص خطی مستقل جهت تولید سوسپانسیون تزریقی کما فی سابق گامی فراتر جهت خودکفایی و تولید این شکل داروئی برداشته است و در اين عرصه همواره از نظرات و پيشنهادات دامپزشكان گرامي و كلينيسين هاي محترم و نیز متخصصین مرتبط با صنعت تولید داروهای دام و طیور استقبال مي نماید.